一、背景介紹

相比于傳統(tǒng)的釜式反應工藝，連續(xù)流工藝具備高效，節(jié)能，安全，無放大效應等系列優(yōu)勢。因此，小分子API的連續(xù)流制造被*為會帶來巨大的經濟效益，特別是涉及危險的強放熱反應以及難于放大的過程。

此外，由于連續(xù)流反應器具有相當?shù)姆€(wěn)定性，操作全自動化，自動記錄等優(yōu)點。且具有很強的數(shù)據追溯性，便于品質管理，受到了FDA的青睞。

Vaborbactam是Rempex醫(yī)藥公司發(fā)現(xiàn)的一種環(huán)硼酸β-內酰胺酶抑制劑。Rempex 公司現(xiàn)在是Melinta Therapeutics （美利達醫(yī)療）的一部分。Vaborbactam與Meropenem （美羅培南）合用，近被批準用于治療復雜的尿路感染和腎盂腎炎，其商業(yè)名稱 “Vabomere” 。

α-氯代烷基硼酸酯4，作為β-內酰胺酶抑制劑（Vaborbactam）的一個重要中間體，一直以來主要是通過Matteson反應合成的，機理如下：

二、小試連續(xù)流探索

這是一個典型的低溫反應、反應速度快、放熱量大。其傳統(tǒng)釜式工藝存在反應收率低，過程難控制以及放大困難等問題。作者尋求連續(xù)流，希望借此找到解決方案。對于如何實現(xiàn)連續(xù)流合成及后處理，作者設計了如下的一套Matteson反應的連續(xù)流工藝，具體如下：

作者對比了連續(xù)流工藝和傳統(tǒng)釜式工藝在收率上的差異。

從結果可以看到，連續(xù)流工藝可以達到90%的收率，而釜式結果只能達到75%。

前途是光明的，連續(xù)流讓作者看到了希望，但道路是曲折的。由于后處理過程中氯化鋅淬滅會有固體析出，且放熱明顯，會導致兩個問題：1）連續(xù)流工藝會堵塞；2）非對映異構體含量會增加。因此，作者對后處理淬滅工藝進行了研究，具體如下：

如上圖所示，反應液經反應器R3后，直接進入淬滅模塊，這里作者嘗試了兩種淬滅工藝：  連續(xù)循環(huán)淬滅和連續(xù)攪拌罐串聯(lián)淬滅，并對其結果進行了比較，結果如下：

三、中試放大

解決了小試研究的技術問題，作者對該工藝進行了中試放大。

從表3可以明顯看出，流動反應器可以長時間連續(xù)操作，證明了裝置的穩(wěn)定性，并提供具有高收率（>90%）和高選擇性（非對映體比率>95:5）的α-氯代烷基硼酸酯4。因此，作者決定將這一進程進一步擴大到商業(yè)規(guī)模。

四、商業(yè)化規(guī)模生產

在做了充分準備的情況下，該公司在其中一個制藥生產設施上組裝并運行了生產規(guī)模的流動反應裝置。利用該設備，連續(xù)生產了幾百公斤中間體4，純度和收率都很高。

為了進一步提高生產率，又安裝了第二條相同流量的反應器裝置。通過這兩組裝置，根據需要，一次可生產幾噸質量相同的中間體4。

該產品、工藝和設備在2017年順利通過了FDA的審核。

從表4可以看出，分離出的產品純度很高，先進的實驗室設備的結果在生產規(guī)模上復制得非常好。通過對生產過程中氯化鋅急冷的控制，進一步提高了非晶比。此外，該產品可以分離出非常好的收率，證明了流動反應器對該工藝的可行性。

五、實驗總結：

•通過連續(xù)流合成搭配連續(xù)循環(huán)淬滅后處理工藝，Matteson反應從復雜的釜式工藝轉化為連續(xù)流生產，提高了反應收率和選擇性。

•更重要的是大大提高了反應的可放大性和安全性。

•該連續(xù)流工藝*符合cGMP生產。該產品、工藝和設備在2017年順利通過了FDA的審核。

•這種革命性技術為其他的API生產提供了一個全新的方向。

參考文獻：Org. Process Res. Dev., DOI: 10.1021 / acs.oprd. 8b00340  •  Publication Date (Web): 24 Apr 2019